Регуляция клеточного цикла

Клеточный цикл — это период жизни клетки от одного деления до другого или от деления до смерти. Клеточный цикл состоит из интерфазы и митоза.

Интерфаза состоит из 3-х периодов:

  • пресинтетического или G1-периода,
  • синтетического или S-периода и
  • постсинтетического или G2-периода.

После G2-периода клетка вступает в митоз.

Если клетка не делится, то она вступает в период покоя, или G0-период. Если клетка, находящаяся в G0-периоде, снова будет делиться, то она выходит из G0-периода и вступает в G1-период.

Таким образом, если клетка находится в G1-периоде, то она обязательно будет делиться. Если клетка находится в S- и G2-периодах, то в ближайшее время она обязательно вступит в митоз.

G1-период может продолжаться от 2–4 ч до нескольких недель или даже месяцев. Продолжительность S-периода варьирует от 6 до 8 ч, а G2-периода — от нескольких часов до получаса. Длительность митоза — от 40 до 90 минут. Самой короткой фазой митоза является анафаза.

G1-период характеризуется высокой синтетической активностью (происходит активная транскрипция и трансляция), благодаря которой клетка вырастает до объема материнской клетки и выполняет свои функции. В конце G1-периода клетка проходит специальный этап (точка рестрикции, R-пункт), после которого клетка в течение нескольких часов вступает в S-период. Период времени между R-точкой и началом S-периода можно рассматривать в качестве подготовительного для перехода в S-период.

В S-периоде происходит репликация ДНК. Все остальные реакции, происходящие в это время, направлены на обеспечение синтеза ДНК — синтез гистоновых белков, синтез ферментов, регулирующих и обеспечивающих синтез новых нитей ДНК.

В G2-период происходит синтез белков микротрубочек веретена деления и АТФ, необходимых для процесса митоза.

Прохождение клетки по всем периодам клеточного цикла строго контролируется специальными регуляторными белками, которые обеспечивают следующие этапы:

  • прохождение клетки по определенному периоду клеточного цикла,
  • переход из одного периода в другой.

Регуляцию клеточного цикла осуществляют специальные белки-ферменты — циклин-зависимые протеинкиназы (cdk). Они регулируют активность генов, ответственных за прохождение клетки по тому или иному периоду клеточного цикла. Все они присутствуют в клетке постоянно независимо от периода клеточного цикла. Для работы циклин-зависимых протеинкиназ требуются специальные белки циклины. Циклины присутствуют в клетках не постоянно. Синтез каждого типа циклинов происходит в строго определенный период клеточного цикла.

Циклины: общие сведения

Обратные
ссылки

Циклины (cyclins) — семейство белков, которые участвуют в регуляции клеточного цикла. Общей структурной особенностью циклинов является наличие в их полипептидной цепи последовательности из примерно 100 аминокислот, называемой циклиновым боксом. Все циклины разделяются на 4 класса в зависимости от времени действия в клеточном цикле: G1 / S, S, M и G1 Они активируют семейство циклин-зависимые протеинкиназ, которые в свою очередь осуществляют фосфорилирование определенного набора белков, что в конечном итоге и определяет вхождение клетки в клеточный цикл и нормальное протекание этого процесса.

Каждый тип циклинов, обозначенных от A до H, имеет гомологичный участок (150 аминокислотных остатков, называемый » циклиновый бокс » ( Hunt T., 1991 ). Этот участок отвечает за связывание с CDK ( Kobayashi H. et al., 1992 ; Lees E.M., Harlow E., 1993 ).В семействе циклинов (циклин A — циклин J) известны 14 белков. Некоторые члены семейства составляют подсемейства. Например, подсемейство циклинов D-типа состоит из трех членов: D1, D2 и D3.Циклины делят на два подсемейства: G1-циклины ( C , D и E ) и митотические циклины ( A и B ).

Циклины относятся к быстро обменивающимся белкам с коротким временем полужизни, которое составляет у циклинов D-типа 15-20 мин. Это обеспечивает динамизм их комплексов с циклинзависимыми киназами . За внутриклеточную деградацию циклинов отвечает N-концевая последовательность аминокислотных остатков, названная боксом деструкции (destruction box) . При прохождении клеток через клеточный цикл вслед за активацией отдельных CDK по мере необходимости происходит их инактивация. В последнем случае имеет место протеолитическая деградация циклина, находящегося в комплексе с CDK, которая начинающается с бокса деструкции.

Сами по себе циклины не могут полностью активировать соответствующие CDK.

Для завершения процесса активации должно произойти специфическое фосфорилирование и дефосфорилирование определенных остатков аминокислот в полипептидных цепях этих протеинкиназ. Большую часть таких реакций осуществляет киназа, активирующая CDK (CAK — CDK activating kinase) , которая представляет собой комплекс CDK7 с циклином H . Таким образом, CDK становятся способными выполнять свои функции в клеточном цикле лишь после их взаимодействия с соответствующими циклинами и осуществления посттрансляционных модификаций под действием CAK и других аналогичных белков-регуляторов клеточного цикла.

Регуляция клеточного цикла

Клеточный цикл

Клеточный гомеостаз – собирательное понятие, которое включает в себя: постоянство качественного и количественного состава клеточных элементов в живом организме.

Клеточный гомеостаз – регулируется двумя основными процессами: пролиферацией (делением) и клеточной гибелью.

Жизненный цикл клетки – время, от образования клетки, до её гибели, либо от одного деления до другого деления. Таким образом, жизненный цикл клетки – неотъемлемое звено клеточного гомеостаза. В организме человека 10 в 13 степени клеточных элементов, одни клетки при этом делятся другие не делятся вообще. Одни клетки делятся часто (клетки тонкого кишечники 1-2 раза в сутки) или редко (печени 1-2 раза в год).

Жизненный цикл — может варьироваться от нескольких десятков часов, до нескольких десятилетий. Клеточный цикл принято изображать графически в виде круговой диаграммы. При этом 10% времени клеточного цикла приходится на митоз. Остальные же 90% составляет интерфаза (подготовка к делению).

В свою очередь в интерфазе принято выделять несколько периодов, каждый из которых имеет своё буквенное обозначение.

Периоды интерфазы

I. J1 — Постмитотический (пресинтетический) период.

II. S — Синтетический период.

III. J2 – Премитотический (постсинтетический) период.

IV. J0 — Период покоя. Стоит несколько обособленно. Может отсутствовать.

J1 – Продолжительность вариабельная, от нескольких часов до нескольких десятилетий (прим. За счет возможности клеток «выпрыгивать» из J1 в J0 период и пребывать в нём неограниченное количество времени). В J1 периоде происходит активный биосинтез белка, в том числе ферментов, синтез РНК и образование рибосом, морфологическим проявлением является увеличение клетки в размерах.

J0 – Период покоя. В этом периоде клетки не делятся и не готовятся к делению, только в этом смысле данный период называют периодом покоя. Во всём остальном клетка является чрезвычайно активной.

Выход клетки j1 в j0 обусловлен необходимостью клеток дифференцироваться, то есть усложнять своё строение с целью выполнения своих строго специфических функций. Только не готовясь к делению и не делясь, клетка может взять на себя выполнение всех функций, которые были ей, уготовлены на генетическом уровне. Клетки и ткани в этом периоде принято разделять на несколько групп:

· Клетки, которые постоянно находятся в цикле и в период J0 не входят (клетки тонкого кишечника).

· Клетки способные входить в период J0 и при необходимости (при смещении клеточного гомеостаза) обратно возвращаться в клеточный цикл (гепатоциты 1-2 раза в год).


· Клетки, входящие в период J0 и остающиеся там до конца дней своих (Гранулоциты крови, кардиомиоциты, нервные клетки).

Этот период определяет длительность жизненного цикла у различных клеток.

S – В синтетическом периоде продолжается образование рибосом, ферментов. Но главным в этом периоде является удвоение молекулы ДНК, в момент репликации, на молекуле ДНК образуются точки активации репликации, в этот момент происходит образование репликационных вилок. Они обычно образуются в теломерных участках хромосом и двигаются в противоположных направлениях, пока не достигнут конечных участков теломер или центромер. В ходе прохождения репликационных вилок молекула ДНК не только расшивается, но и образуется в ходе полимеризации нуклеотидов, точная копия молекулы ДНК, за счёт работы ферментов ДНК полимераз. Учёными было подсчитано, что для полной репликации молекулы ДНК, должно быть затрачено порядка 800 часов. Поэтому на каждой хромосоме образуется сразу несколько вилок, которые образуются одновременно и двигаются со скоростью 50 нуклеотидов в секунду, в результате чего репликация ДНК занимает 6-8 часов. В S периоде клетка должна удвоить молекулу ДНК, если это произошло, то клетка в обязательном порядке разделится. Если точка старта, по какой-то причине блокируется, и клетка не может её преодолеть, её последующее деление находится под вопросом.

J2 – постсинтетический. В j2 продолжается биосинтез белков, при этом активно синтезируются гидролитические белки, для аппарата внутриклеточного пищеварения и происходит образование лизосом. Здесь же образуются белки тубулины, необходимые для построения нитей веретена деления, в этом же периоде происходит удвоение центриолей клеточного центра. Если все вышеописанные процессы имеют завершенный характер, клетка является подготовленной к митозу и в дальнейшем она обязательно разделится.

Митоз

Митоз – непрямое деление, которое является стадийным процессом и характеризуется сменой строго упорядоченных фаз. Митоз включает в себя профазу, метафазу, анафазу, телофазу.

Профаза — происходит расхождение диплосом клеточного центра к полюсам клетки, в области сателлитов клеточного центра начинается полимеризация белка тубулина и образование нитей веретена деления. При этом образуются микротрубочки различных типов:

Астральные — формирующие лучистую сферу вокруг клеточного центра.

Экваториальные – микротрубочки, тянущиеся к противоположному полюсу и переплетающиеся с таковыми растущими от другой диплосомы.

Кинетохорные – фиксируются в области кинетохоров, центромерных участков хромосом. Веретено деления имеет компактное расположение в области полюсов и более близки к центру. Происходит растворение под действием лизосомальных ферментов ядерной оболочки и хромосомы оказываются в едином цитоплазматическом компарменте. Сами хромосомы спирализуются, конденсируются и напоминают рыхлый клубок. Отсюда эту стадию напоминают стадией рыхлого клубка. В этой стадии между гомологичными хромосомами происходит кроссинговер, то есть обмен генами между двумя гомологичными хромосомами, что необходимо для повышения внутривидового разнообразия.

Метафаза – в метафазе D хромосомы, состоящие из двух хроматид, выстраиваются в экваториальной плоскости, образуя материнскую пластинку или материнскую звезду. При этом D хромосомы располагаются в перпендикулярной плоскости относительно оси проведенной между двумя полюсами дочерних будущих клеток, центромерные участки обращены к полюсам клетки, теломерные участки обращены к экваториальной плоскости.

Анафаза – является самой короткой фазой и характеризуется расхождением сестринских хромосом в полюсам дочерних клеток. В основе расхождения лежит действие особых белов транслокаторов а так же способность тубулина деполимеризоваться. В ходе деполимеризации трубочки укорачиваются и разводят C хромосомы к полюсам клетки, при этом происходит расхождение диплосом. В конце анафазы активируются актиновые микрофиломенты, и в области экватора начинается формирование борозды разделяющей в будущем клетку на 2 дочерние.

Телофаза – происходит активный цитокинез. Разделение клетки на 2 дочерние в результате актомиозионовой борозды, которая проходит вдоль всего экватора клетки. При этом клеточная оболочка не повреждается, потому что в неё встраиваются мембранные пузырьки, содержащие фосфолипиды. В области контакта хромосом с мембранными пузырьками происходит образование микроядер, потом микроядра сливаются, и образуется одно общее ядро в кариолемме, которого восстанавливаются поровые комплексы, происходит D фосфолерирование белков и деспирализация белков и самих хромосом восстанавливается одно или несколько ядрышек в цитоплазме идёт образование канальце ЭПС и диктиосом комплекса Гольджи. Восстанавливается функциональная активность клетки, которая была снижена в процессе митоза, таким образом, образовались 2 дочерние клетки, которые являются точными копиями материнской клетки.

Регуляция клеточного цикла

Клеточный цикл находится под точным и чутким контролем под воздействием различных сигнальных систем. В клеточном цикле влиянию подвержена митотическая фаза. В последние годы установлено, что для активации и поддержания митотической фазы необходимо присутствие особого белка митоз стимулирующий фактор, к этому фактору клетка чувствительна практически во всех стадиях. Для работы М фактора необходимо наличие другого белка – циклина. Циклин работает в комплексе с циклин зависимыми киназами. Сначала происходит связывание с циклином, потом фосфорелирование М фактора. Чтобы митотическая фаза могла пройти полостью необходим Стимулирующий фактор, но надо активировать циклином и цикл зав киназами.

Кейлоны и антикейлоны — Тканевые гормоны которые вырабатываются разнообразными клтками различных тканей и действуют на клетки этой же ткани. Эти гормоны дают Аутокринный эффект реже эндокринный и парикриный эффект.

Кейлоны подавляют пролиферативную активность, антикейлоны стимулируют пролиферативную активность.

Между ними существует равновесие. Как только оно нарушается организм заболевает. Если в ткани преобладают кейлоны – дегенеративный эффект. Антикейлоны – опухоли. Впервые они были обнаружены у эпителиальных тканей.

Цитокины – низкомолекулярные белки, которые вырабатываются клетками лейкоцитами и их производными, так например цитокины которые вырабатываются моноцитами и макрофагами получают название монофины. Цитокины вырабатываются лимфоцитами – интерликины. Сейчас все разновидности цитокины называют интерлейкины. Цитокины оказывают парокринный и аутокринный и эндокринный эффект, они обладают достаточной специфичностью и действуют на клетки такого же вида. Так, например, интерликин 2 стимулирует пролиферацию и дифференцировку т лимфоцитов, интерликин 4 стимулируется пролиферацию и дифференцировку б лимфоцитов, интерликин 6 – синтез защитных белковых молекул.

Следующие регуляторы жизненного цикла это факторы роста. Ростовые факторы это факторы роста и вырабатываются неспецифическими молекулами, наиболее распространенные эпидермальный фактор роста, которые вырабатываются клетками слюнных желез. Стимулируют пролиферативную активность клеток тканей, именно этот фактор является одни из звеньев в патогенезе опухолей.

Инсулиноподобный фактор – несмотря на своё название к инсулину не имеет отношения. Он стимулирует активность жировой и соединительной ткани.

Фактор роста нервов – фактор роста нервов восстанавливается как клетками нейронов, так и клетками астроцитной глии, фактор роста нервов направляет рост отростков нервных клеток как в эмбриональном периоде так и у взрослого человека.

Тромбоцитарный фактор – вырабатывается при активации тромбоцитов, например при повреждении сосудистой стенки. Данный фактор способствует агрегации развитию тромба развитию реакции и послеюущему закртию.

Стимулирующие факторы протоанкогены – гены стимулирующие синтез ферментов стимулирующих пролиферативную активность, антианкогены — подавляют синтез ферментативных белков стимулирующих митоз.

Туморнекротический фактор – связываясь с поверхностными рецепторами, запускает в них самопроизвольную клеточную гибель (апоптоз)

Клеточная гибель

В настоящее время принято выделять несколько вариантов клеточной гибели:

· Апоптоз

· Некроз

· Образование клеточных ловушек (нейтрофильных ловушек)

Апоптоз (опадающие листья) – особый генетически запрограммированный и регулируемый и тип гибели клеток путем её разделения на части. Это высокорегулируемый процесс. Биологический смысл – выведение из организма стареющих клеток, мутантных клеток, клеток заражённых вирусом и просто излишних клеток, апоптоз образно называют клеточным самоубийством.

Некроз – гибель клетки в результате несчастного случая (при получении клеткой повреждения несовместимого с жизнью).

Апоптоз Некроз
Длительность 1.5- 2 часа, полный через 10 Дни, недели или даже месяцы
Сколько клеток умирает единичные клетки целые клеточные пласты
Повреждение мембран биомембраны не повреждаются, то есть сохраняются все оболочки всегда происходит повреждение мембран.
Воспаление Нет воспаления Всегда есть воспаление т.к при повреждении мембран содержимое выходит из органоидов, клетка переваривает себя, а потом всё вокруг. В ответ, на что из кровеносных сосудов устремляются лейкоциты, которые фагоцитируют продукты распада и погибают, образуя гнойные массы, это и есть проявление воспалительной реакции.
Затраты энергии всегда идёт при затрате энергии идет в условиях энергодефицита

Образование клеточных ловушек – при проникновении в клетку разнообразных патогенов, из клеточного ядра происходит выброс нитей ДНК которые образуют своеобразную ловушку для патогенном, образующую сеть вокруг ядра, я в этой ловушке происходит инактивация ферментов и гибели клетки.

Понятие о тканях.

Ткань – это совокупность клеточных и неклеточных элементов объединенных общностью происхождения, строения, выполняемыми функциями, детерминированными процессами онтогенеза и филогенеза.

Кёлликер и Лейдиг предложили морфофункциональную классификацию тканей.

1.Покровные ткани (эпителий) – ткань состоит только из клеток и не содержит межклеточного вещества

2.Ткани внутренней среды (кровь, лимфа, все виды соединительной ткани, хрящевые и костные) – единство происхождения, единый план строения.

3.Мышечные ткани – способность к сокращению

4.Нервная ткань – интегративная функция, различных частей организма в единое целое.

ЭНДОГЕННЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

В нормальных эукариотических клетках прохождение клеточного цикла жестко регулируется. Причиной онкологических заболеваний является трансформация клеток, как правило, связанная с нарушениями регуляторных механизмов клеточного цикла. Одним из основных результатов дефективности клеточного цикла является генетическая нестабильность, поскольку клетки с ущербным контролем клеточного цикла теряют способность корректно удваивать и распределять между дочерними клетками свой геном. Генетическая нестабильность приводит к приобретению новых особенностей, которые отвечают за прогрессирование опухоли. Циклин-зависимые киназы (CDK)и их регуляторные субъединицы (циклины) являются основными регуляторами клеточного цикла. Прохождение клеточного цикла достигается путем последовательной активации и дезактивации разных комплексов циклин-CDK. Действие комплексов циклин-CDK заключается в фосфорилировании ряда белков-мишеней в соответствии с фазой клеточного цикла, в которой активен тот или иной комплекс циклин-CDK .

Так, например, циклин Е-CDK2 активен в поздней G1 фазе и фосфорилирует белки, необходимые для прохождения через позднюю G1 фазу и вход в S фазу. Циклин А-CDK2 активен в S и G2 фазах, он обеспечивает прохождение S фазы и вход в митоз. Циклин А и циклин Е являются центральными регуляторами репликации ДНК. Поэтому неправильная регуляция экспрессии какого-либо из этих циклинов приводит к генетической нестабильности. Было показано, что накопление ядерного циклина А происходит исключительно в тот момент, когда клетка входит в S фазу, т.е. в момент G1/S перехода. С другой стороны, было показано, что уровень циклина Е повышался после прохождения так называемой точки ограничения (R-точки) в поздней G1 фазе, а затем существенно понижался, когда клетка входила в S фазу.

ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ CDK

Активность циклин-зависимых киназ (CDK) жестко регулируется, по крайней мере, по четырем механизмам:

1) Основной способ регуляции CDK — это связывание с циклином, т.е. в свободном виде киназа не активна, и только комплекс с соответствующим циклином обладает необходимыми активностями.

2) Активность комплекса циклин-CDK также регулируется за счет обратимого фосфорилирования. Для того чтобы приобрести активность, необходимо фосфорилирование CDK, которое осуществляется при участии CDK активирующего комплекса (САК), состоящего из циклина Н, CDK7 и Mat1.

3) С другой стороны, в молекуле CDK, в регионе, ответственном за
связывание субстрата, имеются сайты, фосфорилирование которых приводит к ингибированию активности комплекса циклин-CDK. Эти сайты
фосфорилируются группой киназ, включая Wee1 киназу, и дефосфорилируются фосфатазами Cdc25. Активность этих ферментов (Wee1 и Cdc25) существенно варьирует в ответ на разные внутриклеточные события, такие как повреждения ДНК.

4) В конце концов, некоторые комплексы циклин-CDK могут быть заингибированы вследствие связывания с ингибиторами CDK (CKI). Ингибиторы CDK состоят из двух групп белков INK4 и CIP/KIP. Ингибиторы INK4 (p15, p16, p18, p19) связываются с CDK4 и CDK6 и инактивируют их, предотвращая взаимодействие с циклином D. CIP/KIP ингибиторы (p21, p27, p57) могут связываться с комплексами циклин-CDK, содержащими CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6. Примечательно, что при определенных условиях CIP/KIP ингибиторы могут усиливать киназную активность комплексов циклин D-CDК4/6

РЕГУЛЯЦИЯ G1 ФАЗЫ

В G1 фазе, в так называемой точке рестрикции (ограничения, R-точка), клетка принимает решение, делится ей или нет. Точка рестрикции — это та точка клеточного цикла, после которой клетка становится невосприимчивой к внешним сигналам вплоть до завершения всего клеточного цикла. Точка рестрикции делит G1 фазу на два функционально различных этапа: G1pm (постмитотический этап) и G1ps (пресинтетический этап). В течение G1pm клетка оценивает присутствующие в ее окружении ростовые факторы. Если необходимые ростовые факторы присутствуют в достаточном количестве, то клетка переходит в G1ps. Клетки, перешедшие в G1ps период, продолжают нормальное прохождение всего клеточного цикла даже при отсутствии ростовых факторов. Если отсутствуют необходимые ростовые факторы в G1pm периоде, то клетка переходит в состояние пролиферативного покоя (G0 фаза).

Основным результатом каскада сигнальных событий, происходящих вследствие связывания ростового фактора с рецептором на поверхности клетки, является активация комплекса циклин D-CDK4/6. Активность этого комплекса существенно возрастает уже в раннем G1 периоде. Этот комплекс фосфорилирует мишени, необходимые для прохождения в S фазу. Основным субстратом комплекса циклин D-CDK4/6 является продукт гена ретинобластомы (pRb). Нефосфорилированный pRb связывается и, тем самым, инактивирует транскрипционные факторы группы E2F. Фосфорилирование pRb комплексами циклин D-CDK4/6 приводит к высвобождению E2F, который проникает в ядро и инициирует трансляцию генов белков, необходимых для репликации ДНК, в частности генов циклина Е и циклина А. В конце G1 фазы происходит кратковременное увеличение количества циклина Е, которое предвещает накопление циклина А и переход в S фазу.

Остановку клеточного цикла в G1 фазе могут вызвать следующие факторы: повышение уровня ингибиторов CDK, депривация ростовых факторов, повреждения ДНК, внешние воздействия, онкогенная активация

РЕГУЛЯЦИЯ S ФАЗЫ

S фаза — это этап клеточного цикла, когда происходит синтез ДНК. Каждая из двух дочерних клеток, которые образуются в конце клеточного цикла, должна получить точную копию ДНК материнской клетки. Каждое основание молекул ДНК, составляющих 46 хромосом человеческой клетки, должно быть скопировано только один раз. Именно поэтому синтез ДНК регулируется крайне жестко.

Было показано, что только ДНК клеток, находящихся в G1 или S фазе, может реплицироваться. Это наводит на мысль, что ДНК должна быть <лицензирована> для репликации и что тот кусочек ДНК, который был удвоен, теряет эту <лицензию>. Репликация ДНК начинается в месте связывания белков, называемых ORC (Origin of replicating complex). Несколько компонентов, необходимых для синтеза ДНК, связываются с ORC в поздней М или ранней G1 фазе, формируя пререплекативный комплекс, что собственно и дает <лицензию> ДНК для репликации. На стадии перехода G1/S к пререплекативному комплексу добавляются еще белки, необходимые для репликации ДНК, таким образом, образуется комплекс инициации. Когда начинается процесс репликации и образуется репликативная вилка, многие компоненты отделяются от инициирующего комплекса, а в месте инициации репликации остаются только компоненты пострепликативного комплекса.

Во многих работах было показано, что для нормального функционирования инициирующего комплекса необходима активность циклин А-CDK2. Кроме того, для успешного окончания S фазы также необходима активность комплекса циклин А-CDK2, что, собственно, и является основным регуляторным механизмом, обеспечивающим успешное завершение синтеза ДНК. Остановку в S фазе может индуцировать повреждение ДНК.

РЕГУЛЯЦИЯ G2 ФАЗЫ

G2 фаза — это этап клеточного цикла, который начинается после завершения синтеза ДНК, но до начала конденсации. Основным регулятором прохождения G2 фазы служит комплекс циклин В-CDK2. Арест клеточного цикла в G2 фазе происходит вследствие инактивации комплекса циклин В-CDK2. Регулятором перехода G2/М является комплекс циклин В-CDK1, его фосфорилирование/дефосфорилирование регулирует вход в М фазу. Повреждения ДНК или наличие нереплицированных участков предотвращает переход в М фазу.

РЕГУЛЯЦИЯ МИТОЗА

Митоз — это собственно деление клетки надвое. Для прохождения раннего митоза необходима активность циклина А. Однако, основным регулирующим циклином, как и в предыдущей стадии, является циклин В в комплексе с CDK1. Активность комплекса циклин В-CDK1 приводит к деградации ядерной оболочки, конденсации хроматина и формированию из конденсированных хромосом метафазной пластинки. Перед тем как клетка переходит из метафазы в анафазу, происходит деградация циклина В. Утрата активности комплекса циклин В-CDK1 индуцирует миграцию хромосом к полюсам и деление клетки надвое. В профазе активированный комплекс циклин В-CDK1 гарантирует, что переход из интерфазы в митоз необратим за счет фосфорилирования членов семейства cdc25. Таким образом, снижается ингибиторное влияние cdc25B и cdc25C на комплекс циклин В-CDK1, что образует так называемую петлю позитивной обратной связи. Следовательно, активный комплекс циклин В-CDK1 приводит к необратимому выходу из интерфазы. В ранней анафазе происходит деградация комплекса циклин В-CDK1, что в последующем приводит к образованию ядерной оболочки и цитокинезу.

Дата добавления: 2015-11-05; просмотров: 567 | Нарушение авторских прав

Рекомендуемый контект:


Похожая информация:


Поиск на сайте:


Молекулярные механизмы

С изменчивостью связаны такие важные для медицины явления, как гетерогенность популяций человека, существование наследственных болезней и предрасположенность к болезням.

Молекулярный механизм.

Молекулярную основу изменчивости организмов составляют наследуемые изменения первичной структуры ДНК — мутации. Мутации возникают в результате ошибок синтеза ДНК в процессе репликации или при репарации повреждений ДНК, вызванных разного рода внешними факторами. Другой механизм изменчивости составляют рекомбинации — обмен участками ДНК между гомологичными хромосомами при половом размножении.
ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕПАРАЦИЯ ДНК
Ряд экзогенных факторов — УФ-, ионизирующие излучения, многие химические соединения — вызывают в ДНК разнообразные изменения. Например, для действия УФ-излучения характерно образование димеров тимидиловой кислоты (рис. 5.1).
Ионизирующие излучения вызывают разрывы нуклеотидных цепей и разнообразные изменения азотистых оснований. Этим объясняется летальное действие ионизирующей радиации. Многочисленные повреждения возникают при действии разных химических соединений — образование ковалентных связей между цепями ДНК, дезаминирование оснований, отщепление оснований и др.
Такие изменения могут происходить в живой клетке спонтанно, т. е. в результате локальных флюктуации тепловой энергии, а также под действием фонового излучения (в том числе космического) и некоторых веществ, попадающих в организм из среды. Наиболее часто при этом происходит гидролитическое отщепление пуриновых оснований (депуринизация ДНК). В результате депуринизации из ДНК диплоидных клеток человека за сутки теряется около 5″104 нуклеотидов. В пересчете на 70 лет жизни это означает утрату примерно 40 % всех пуриновых оснований организма. С меньшей скоростью (на 2-3 порядка) происходят дезаминирование цитозина и депиримидинизация.
В целом в каждой клетке человека за каждый день происходят тысячи повреждений ДНК. Очевидны фатальные последствия таких повреждений, если бы они не устранялись. В клетке существуют системы репарации ДНК — ферментные механизмы, которые обнаруживают и исправляют повреждения.

В общих чертах репарация происходит следующим образом. Если повреждены азотистые основания (например, произошло их дезаминирование), то они обнаруживаются и удаляются ДНК-гликозидазами. Эти ферменты гидролитически расщепляют связь между поврежденным основанием и дезоксирибозным остатком, в результате чего на молекуле ДНК образуется апуриновый или апиримидиновый участок, т. е. пентозофосфатная цепь без азотистых оснований. Специфические эндонук-леазы узнают такие участки и гидролизуют в них 3′,5′-фосфодиэфирную связь (рис. 5.2). Если депуринизация или депиримидинизация вызваны самим повреждающим агентом, то репарация начинается сразу с действия эндонуклеаз. Известно несколько систем репарации, устраняющих повреждения разного типа.

Ключевые слова: организм, ферменты, человек

Добавить комментарий

Закрыть меню