Адреногенитальный синдром сольтеряющая форма

“ Адреногенитальный синдром”

Исполнитель:

Клин. Ординатор

Агапарян Э. Р.

Москва 2001

При болезнях надпочечников вирилизм чаще всего обусловлен избыточной продукцией андрогенов надпочечникового происхождения, что наблюдается, главным образом, при врождённой дисфункции коры надпочечников (ВДКН), известной врачам, как врождённый адреногенитальный синдром (АГС), врождённая гиперплазия надпочечников, ложный женский гермафродитизм или преждевременное половое созревание девочек по гетеросексуальному типу.

Адреногенитальный синдром является наследственным врождённым заболеванием, обусловленным неполноценностью ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов коры надпочечников и приводящих в различной степени к снижению выработки кортизола. При этом, по механизму обратной связи, увеличивается секреция гипофизом адрено-кортикотропного гормона (АКТГ), обуславливающая двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и активизацию синтеза гормонов, главным образом андрогенов.

Избыточная продукция андрогенов составляет главный патогенетический механизм развития вирилизации женского организма, проявления которого зависит от степени секреции андрогенов и времени начала патологии.

Частота АГС варьирует от 1 на 5000-10000 рождённых (7). Повторяемость заболевания в семьях 20-25%. АГС наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования. Изменений в кариотипе не отмечается, уровень полового хроматина остаётся нормальным или слегка повышен. Возможно выявление гетерозигот среди родителей и родственников. При этом, изменения в биосинтезе кортикостероидов у гетерозигот такие же, как и у больных с АГС, но выражены значительно слабее.

В зависимости от дефекта ферментных систем выделяют 6 вариантов ВДКН. Упрощенная схема синтеза стероидов в надпочечниках, участвующих в синтезе ферментных систем, представлена на рисунке.

1. При дефекте фермента 20, 22 – десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности. Больные погибают в раннем детстве.

2. Дефицит 3-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования, вследствие чего развивается картина потери соли. За счёт частичного образования дегидроэпиандростерона (ДГЭА), вирилизация организма у девочек выражена слабо.

3. Дефицит 17 – гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, артериальной гипертензии, гипокалиемическому алкалозу.

4. Недостаточность 11 – гидроксилазы в организме больного приводит к существенному избытку 11 – дезоксикортикостерона, обладающего выраженными минералокортикоидными свойствами. Резко увеличивается выделение с мочой 11 – дезоксикортизола и кетопрегнантриола. При этом варианте заболевания наряду с вирилизацией, менее выраженной, чем при других врождённых формах АГС, отмечается высокое артериальное давление, задержка натрия и хлоридов.

5. Отсутствие фермента 18 – оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжёлым сольтеряющим синдромом, приводящим к смерти в раннем детстве.

6. При дефиците 21 – гидроксилазы клинические проявления заболевания обусловлены степенью полноты блока ферментных систем.

Блок синтеза 21 – гидроксилазы может быть полным и частичным. При абсолютном блоке жизнь организма невозможна. Частичный блок 21 – гидроксилирования (дефект локализуется на этапе превращения 17 – гидроксипрогестерона в 11 – дезоксикортизон) вызывает гиперпродукцию 17 – гидроксипрогестерона и его основного метаболита – прегнантриола (последний появляется в моче), а также стероидов с андрогенными свойствами ( в частности, физиологических активных метаболитов тестостерона). Клинически данный вариант нарушения стероидогенеза проявляется признаками вирилизации и трактуется как “вирильная (или простая)” форма АГС без заметной глюкокортикоидной или минералокортикоидной недостаточности. Эта форма заболевания наиболее распространена и встречается в 90-95% всех случаев врождённого АГС. Выраженная недостаточность 21 – гидроксилирования сопровождается, наряду с нарушением синтеза кортизола, снижением синтеза альдостерона. Дефект ферментативной системы проявляется на этапе превращения прогестерона в 11 – дезоксикортикостерон. Развивается сольтеряющая форма врождённого АГС, характеризующаяся вирилизацией и нарушением водно-солевого обмена, вплоть до полного обезвоживания организма.

Таким образом, в настоящее время описаны две формы дефицита 21 – гидроксилазы: классическая или врождённая и мягкая, последняя в свою очередь включает латентную форму и синдром с поздним началом (АГС пубертатного периода и АГС взрослых). В зависимости от клинического проявления врождённую форму АГС разделяют на сольтеряющую, гипертоническую, вирильную.

Сольтеряющая форма.

Сольтеряющая форма ВДКН наряду с псевдогермафродитизмом у девочек, являющимся следствием нарушенного синтеза глюкокортикоидов, характеризуется изменением минерального обмена по типу недостаточности коркового вещества надпочечников. Признаки надпочечниковой недостаточности (собственно синдром потери соли) проявляются в виде гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации, артериальной гипотензии и гипогликемии. Клинически у ребёнка с первых дней жизни возникает обильная рвота, не всегда связанная с приёмом пищи. При менее тяжёлом течении, синдром потери соли проявляется беспокойством, плохим аппетитом, остановкой прибавки массы тела, срыгиванием. Затем возникает рвота, присоединяется диарея, быстрая потеря массы тела, признаки дегидрации. Появляется цианоз вокруг рта и глаз, сухость кожных покровов, мышечная гипотония сменяется судорогами. Без лечения больные погибают от сосудистого коллапса. В более лёгких случаях, в первые месяцы жизни ребёнок отстаёт в росте и развитии, обнаруживается характерная для надпочечниковой недостаточности гиперпигментация кожи. С возрастом появляются такие же вирильные изменения, как при «классической» вирильной форме.

Некоторые авторы различают следующие варианты сольтеряющей формы: без андрогенизации и без выраженной вирилизации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов 3-ол-дегидрогеназы и 18 – гидроксилазы (5).

Гипертоническая форма.

При гипертонической форме ВДНК, помимо обычной вирилизации, развивается нарушение сердечно-сосудистой системы, обусловленное длительной артериальной гипертензией.

Длительная артериальная гипертензия приводит к сердечной и почечной декомпенсации, иногда осложняется инсультом. Степень гипертензии зависит от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, определяемой по количеству выделяемых 11 – дезоксикортикостерона и 11 – дезоксикортизола.

Две последние формы заболевания проявляются в первые дни постнатального периода, сопровождаются угрожающими для жизни ребёнка симптомами. Дети плохо приспосабливаются к внешней среде и погибают в раннем возрасте, поэтому к врачам эндокринологам, как правило, не попадают.

Эндокринологи и гинекологи чаще наблюдают детей с простой вирилизирующей формой АГС, характеризующейся признаками ложного женского гермафродитизма. Выраженность вирильного синдрома зависит от возрастных проявлений ферментных аномалий, интенсивности и длительности гиперандрогенизации.

Простая вирильная (врождённая) форма АГС.

Степень вирилизации при врождённой форме зависит от эмбрионального периода, в который она развилась, и может быть различной – от гирсутизма до яркого гетеросексуализма. Если генетический дефект ферментных систем, участвующих в синтезе кортизола, проявляется уже в стадии эмбриогенеза, то наряду с дефицитом кортизола в формирующемся организме наблюдается гиперпродукция андрогенов, гипертрофия коркового вещества надпочечников и аномалии развития половых органов.

В зависимости от периода онтогенеза, в котором нарушается гормональная функция надпочечников, симптомы вирилизации различны. Чем раньше плод женского пола подвергается действию андрогенов, тем грубее пороки развития наружных половых органов. Нарушение половой дифференцировки выражается в гипертрофии клитора и паталогическом изменении урогенитального синуса, вплоть до псевдогермафродитизма, так как матка, трубы и яичники у таких девочек определяются. Яичники представляют собой функционально активные образования, по морфологическому строению приближающиеся к нормально функционирующим яичникам. Увеличенный клитор напоминает половой член с гиспоспадией, большие половые губы из-за пигментации и складчатости – мошонку. Скротолабиальные складки срастаются, и иногда влагалище открывается, как уретра, в урогенитальный синус, а синус, в свою очередь, открывается у основания клитора. В некоторых случаях влагалище впадает в уретру. Решить социальные вопросы о поле, психологической адаптации в обществе и семье в таких случаях довольно трудно.

После рождения девочки гиперпродукция андрогенов не прекращается. В случае несвоевременной диагностики заболевания и отсутствии соответствующего лечения уже к 3-4 годам начинается оволосение лобка и подмышечных впадин, к 8-10 годам волосы появляются и на лице а к 12-14 развивается гирсутизм. Молочные железы не развиваются, наблюдается первичная аменорея. Анаболический эффект андрогенов проявляется быстрым ростом и развитием мышц. Костный возраст опережает паспортный—обычно в возрасте 10 лет эпифизарные щели закрываются, вследствие прекращения роста длинных трубчатых костей отмечается умеренно выраженная диспластика—относительно короткие руки и ноги, длинное туловище. Хорошо развивается мышечная ткань, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложение, дети выглядят как «маленькие геркулесы». Взрослые больные обычно низкого роста (150-155), физически хорошо развиты, имеют вирильные черты телосложения (узкий таз, широкие плечи).

Адреногенитальный синдром (АГС) – наследственная патология, связанная с недостаточной выработкой ферментов корой надпочечников, сопровождающееся избытком половых гормонов и недостатком глюкокортикоидов. В среднем частота встречаемости в популяции составляет 1:5500.

Причины синдрома

Надпочечники – парный орган человека, который играет важнейшую роль в нормальном функционировании гормональных систем и регуляции обмена веществ.

В надпочечниках синтезируются ряд жизненно важных гормонов, из которых наиболее известны адреналин и норадреналин. Надпочечники тесно связаны с гипоталамо-гипофизарной системой, образуя общую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему гормональной регуляции. Нарушение на любом из этих звеньев неминуемо приводит к патологии на выше и нижележащих уровнях.

Анатомически и функционально надпочечники состоят из коркового и мозгового слоя («веществ»). В мозговом веществе вырабатывается основная масса катехоламиновых гормонов (адреналин и норадреналин). В корковом веществе, морфо-функционально разделенном на три части (клубочковая, пучковая и сетчатые зоны) активно продуцируются глюкокортикоиды, минералкортикоиды и половые гормоны. Для рассматриваемой нами темы важны два гормона. Кортизол – глюкокортикоидный гормон, продуцируемый пучковой зоной коры надпочечников, жизненно необходимый для обменных веществ (в частности регулирует энергообмен в организме, контролируя обмен глюкозы). Альдостерон – минералкортикоидный гормон человека, продуцируемый клубочковой зоной коры надпочечников, являющийся основным минералкортикоидным гормоном в крови, контролирующим такие важные обменные процессы как регуляция артериального давления и контроль объема циркулирующей крови. Именно с их дефицитом и связана рассматриваемая нами патология.

Причиной адреногенитального синдрома считают недостаточное производство кортизола и альдостерона корой надпочечников, ввиду врожденного дефицита ферментов: 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, 77-гидроксилазы, 20-22-десмолаз. Недостаточная продукция гормона активизирует работу внутри гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при этом АКТГ гормон (гормон гипофиза, который контролирует выработку кортизола корой надпочечника) начинает активно стимулировать корковое вещество, пытаясь восполнить дефицит гормона. Происходит гиперплазия (увеличение ткани, за счет разрастания клеточного объема) коры надпочечников, не приводящее к увеличению синтеза кортизола и альдостерона, т.к. нет достаточного количества необходимых для этого ферментов. Однако для синтеза половых гормонов все ферменты есть, а избыточная стимуляция коры надпочечников приводит и к стимуляции данного синтеза. В результате уровень кортизола и альдостерона как был, так и остается невелик, тогда как уровень половых гормонов (андрогенов) резко увеличивается. Схематично это можно представить так:

Симптомы адреногенитального синдрома:

На сегодняшний день выделяют две принципиальные формы адреногенитального синдрома:

1. Вирильная форма – наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Связана с недостаточностью 21-гидроксилазы. Данная форма поддается корректировке, при своевременном обнаружении и в среднем составляет 2/3 от всех пациентов с данной патологией.
2. Сольтеряющая форма – отличается более тяжелым течением, встречается на много реже, дети без правильного лечения погибают в первые месяцы жизни. К основным симптомам примешиваются симптомы диспепсии, снижением АД и т.д. По той причине, что симптомы неспецифичны, данная форма часто остается не диагностированной.
3. Гипертоническая форма – довольно редко встречающаяся форма, не всегда выделяемая в отдельную группу. Кроме стойкой вирилизации при данной форме рано начинает проявляться стойкая артериальная гипертензия, не купируемая приемом «сердечных» препаратов, которая, при отсутствии должного лечения, может привести к почечной недостаточности и нарушениям церебрального (мозгового) кровообращения.

Среди основных симптомов можно выделить следующие:

1. Отставанием в росте и массе тела – больные в раннем детском возрасте отличаются сравнительно высоким ростом и большой массой тела, однако в среднем к 12 годам жизни рост прекращается или замедляется, и, как следствие во взрослом возрасте больные отличаются небольшим ростом. Кроме того, в раннем детском возрасте появляются признаки ранней андрогенизации – у мальчиков сильное увеличение в размерах полового члена при сравнительно небольших размерах яичек, у девочек – увеличение в размерах клитора, женских половых органов, раннее оволосение (оволосение с возрастом приобретает черты, сходные с мужским типом), огрубение голоса, частичное изменение психического поведения.
2. Стойкая артериальная гипертензия – часто проявляется уже в раннем детском возрасте, однако сам по себе симптом не может считаться патогномоничным. Только сочетание данного клинического проявления с симптомами ранней андрогенизации и лабораторными данными может наталкивать на мысль о адреногенитальном синдроме.
3. Диспепсические проявления – неспецифичный симптом, может присутствовать при многих других патологиях.

Диагностика:

1. Первичный осмотр – обращает на себя внимание явная андрогенизация ребенка, оволесение, огрубение голоса, ярко выраженное увеличение в размерах половых органов.
2. Клинические анализы – отбрасывая многие другие методы лабораторной диагностики следует упомянуть такой популярный на сегодняшний день метод как определение уровня 17-ОПН (17-гидрокси-прогестерона), 17-КС в моче (17-кетостероидов), высокий уровень АКТГ, повышение уровня ДЭА (предшественник тестостерона). На сегодняшний день нормой принято считать:
• 0,6-0,8 нг/мл для 17-ОПН
• от 7,8 до 9,0 мг/сут для 17-КС
• от 7,2 — 63,3 пг/мл для АКТГ
• ДЭА 0,9-11,7 и мкмоль/л
Далеко не все специалисты верят в специфичность данного метода, однако его все же крайне часто применяют для дифференциальной диагностики.
3. УЗИ – не самый информативный метод, можно оценить состояние надпочечников (крайне сложно на УЗИ).
4. Рентгенография – оценивают точки окостенения, соответствия их с возрастной нормой (как правило, наблюдается ускорение роста).
5. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими патологиями: надпочечниковой недостаточностью другого генеза, вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.
6. МРТ и КТ – позволяет обследовать область надпочечников, определиться с имеющейся патологией, исключить опухолевый процесс.

Нюансы определения пола при адреногенитальном синдроме

По данным неонатальных скрининговых программ разных стран, популяционная распространенность сольтеряющей формы адреногенитального синдрома (АГС), когда вырабатывается избыток андрогенов, но мало глюкокортикоидов и минералокортикоидов, варьирует от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 детей

Адреногенитальный синдром

По данным неонатальных скрининговых программ разных стран, популяционная распространенность сольтеряющей формы адреногенитального синдрома (АГС), когда вырабатывается избыток андрогенов, но мало глюкокортикоидов и минералокортикоидов, варьирует от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 детей.

Высокая распространенность АГС, серьезные медицинские и социально-экономические последствия несвоевременной диагностики, наличие специфического лабораторного маркера — 17-ОНП (17-гидрокси-прогестерона) — обусловили внедрение массового неонатального скрининга во многих странах, в т. ч. в США, Франции, Германии, Италии, Швейцарии, Японии, Швеции, Индии и др. Он позволяет раньше выявить болезнь, правильно определить половую принадлежность ребенка и зарегистрировать паспортный пол, предотвратить развитие острого надпочечникового криза и летальность. Скрининг — единственно возможный метод доклинической диагностики вириальной формы болезни; в Беларуси он еще не используется.

Задача врача — установить пол, не ограничиваясь беглым осмотром; предупредить психологические проблемы и дополнительные терапевтические вмешательства, связанные с необходимостью перемены пола и выраженной низкорослостью пациента; исключить неоправданное назначение глюкокортикоидов.

Адреногенитальный синдром — это группа наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, имеющих клинические и метаболические проявления. В основе нарушений — дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе гормона надпочечников — кортизола. Наиболее распространенная форма АГС (90–95% случаев) — дефицит фермента 21-гидроксилазы (21-ГД), который участвует в промежуточном этапе биосинтеза кортикостероидов. Из-за дефицита этого фермента надпочечники недостаточно вырабатывают кортизол и альдостерон. В крови больного значительно увеличивается уровень стероидов и андрогенов. Стабильное повышение концентрации последних отмечается у плода с 7-й недели беременности. У девочек наблюдается внутриутробная вирилизация (появление вторичных половых признаков по мужскому типу), у мальчиков — клиническая картина ложного преждевременного полового развития.

Ранняя диагностика адреногенитального синдрома

При рождении у девочек отмечается гипертрофия клитора, сращение мошоночного шва, формирование урогенитального синуса. В редких случаях внутриутробная андрогенизация выражена настолько, что наружные половые органы ребенка имеют полностью мужское строение (ложный женский гермафродитизм). При УЗИ органов малого таза видны внутренние гениталии (матка, фаллопиевы трубы и яичники).

Для исключения ложного женского гермафродитизма все новорожденные с фенотипическим мужским полом и не пальпируемыми в мошонке и по ходу паховых каналов яичками, а также дети, у которых бисексуальное строение гениталий, должны обследоваться с обязательным кариотипированием. Кариотип 46ХХ при гермафродитных наружных половых органах, высокий для данного срока гестации и массы тела ребенка уровень 17-ОНП, наличие матки при УЗИ с 95% вероятностью свидетельствуют об АГС у девочек.

Повышенный уровень надпочечниковых андрогенов у мальчиков внутриутробно не имеет принципиального значения, т. к. яички начиная с 1–2-го триместра беременности активно вырабатывают тестостерон. При рождении наружные половые органы сформированы правильно, соответственно мужскому типу. Часто наблюдается пигментация мошонки и сосков.

С возрастом избыток андрогенов надпочечников приводит к увеличению размеров клитора у девочек или полового члена у мальчиков, появлению оволосения с 2–3 лет, кратковременному ускорению физического развития (до 9–10 лет), быстрому закрытию зон роста и выраженной низкорослости ребенка. Окончательный рост пациентов с адреногенитальным синдромом ниже генетического на 1–2 стандартных отклонения.

При полной потере активности фермента 21-ГД в периоде новорожденности наблюдается недостаточность минералокортикоидов, развивается тяжелая сольтеряющая форма заболевания. Она проявляется кризом. На 2–3-й неделе жизни у ребенка появляются неспецифические симптомы: вялое сосание, частые срыгивания и рвота, диарея, потеря массы тела. Нарастание электролитного дисбаланса приводит к развитию гипонатриемической дегидратации, гиперкалиемии, метаболическому ацидозу и кардиогенному шоку.

Эти клинико-биохимические нарушения бывают при многих состояниях периода новорожденности и связаны с гастроинтестинальными (гастроэнтерит, пилоростеноз) и ренальными (острый пиелонефрит, почечная дисплазия) потерями, патологией надпочечников (врожденными гипоплазией, псевдо- и гипоальдостеронизмом).

Неправильная или поздняя диагностика адреногенитального синдрома (АГС), отсутствие адекватной заместительной гормональной терапии приводят к гибели ребенка в неонатальном периоде.

Для лабораторной диагностики этой формы АГС есть надежный патогенетический маркер — уровень 17-ОНП в крови. Определение повышенных концентраций биохимического показателя у новорожденных помогает выявить заболевание до начала клинической манифестации. Исходный уровень 17-ОНП примерно в 100 раз превышает нормальные показатели для возраста и массы тела ребенка.+

У недоношенных и детей с родовыми травмами (или рожденных с низким весом) при нормальных сроках гестации концентрации 17-ОНП могут быть повышенными и при отсутствии дефицита этого фермента. В таких случаях рекомендуется повторное определение гормонального показателя через 5–7 дней. Снижение уровней 17-ОНП в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность.

Раннее выявление гормональных нарушений, характерных для адреногенитального синдрома, делает обязательным обследование всех новорожденных с гермафродитными гениталиями и мальчиков с синдромом потери соли. У последних отправные моменты диагностического поиска — отсутствие увеличения массы тела, клинические и лабораторные признаки (гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз) сольтеряющего компонента. Изолированная вирильная форма заболевания у мальчиков диагностируется только к 4–5 годам при манифестации признаков преждевременного полового развития.

Нужен скрининг

Мы провели анализ своевременности установления диагноза у вновь выявленных больных с адреногенитальном синдромом, находившихся на лечении в Республиканском детском эндокринологическом центре (на базе 2-й ГДКБ Минска) в 2006–2009 гг. Оказалось, что сроки диагностики сольтеряющей формы адреногенитального синдрома для девочек составили 8,6±0,4 дня, для мальчиков — 26,7±17,9 дня. Во всех случаях диагноз ставился на фоне развивающегося сольтеряющего криза при уровнях калия 7,8±1,6 ммоль/л, натрия — 128,6±0,9 ммоль/л и декомпенсированном метаболическом ацидозе.

Вирильная форма заболевания определялась поздно: у девочек в возрасте 1,2±0,1 года, у мальчиков — 6,0±0,1 года. У 50–60% мальчиков она вообще не выявляется. Так, в группе детей с вирильным вариантом заболевания девочки составили 82%, мальчики — 18% (согласно аутосомно-рецессивному типу наследования АГС, их число должно быть почти равным). Результаты нашего исследования совпадают с литературными данными. Неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром целесообразно внедрить в Беларуси.

Лечение адреногенитального синдрома. Восполнить дефицит стероидов

Основной метод терапии классической формы адреногенитального синдрома основан на применении глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию кортикотропин-рилизинг гормона и АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Цель лечения — в замещении дефицита стероидов, секреция которых снижена из-за ферментативного дефекта, в оптимизации роста пациентов, обеспечении нормального полового созревания и потенциальной фертильности.

Препаратом выбора при терапии адреногенитального синдрома у детей с открытыми зонами роста является гидрокортизон. Обычно у новорожденных лечение начинают с массивной стартовой дозы 50–100 мг внутривенно (до 400 мг/м2 в сутки), что отражает высокую скорость секреции кортизола в этом возрасте. Но следует избегать длительного применения у ребенка ввиду негативного влияния на процессы роста. При переводе больного на таблетированный препарат суточная доза снижается до 15–20 мг/м2. Адекватная заместительная терапия глюкокортикоидами нормализует гормональные показатели за несколько недель.

Ребенку старше 2 лет гидрокортизон назначается из расчета 10–15 мг/м2 в сутки. Препарат дается 3 раза в день в равных частях или в пропорции 0,25:0,25:0,5. У пациентов с зонами роста, близкими к закрытию, применяют глюкокортикоиды длительного действия с более выраженным АКТГ-подавляющим эффектом (преднизолон или дексаметазон). Доза преднизолона составляет 2–4 мг/м2 в сутки, при этом 1/3 ее назначается утром, 2/3 — перед сном. Суточное количество дексаметазона (0,25–0,35 мг/м2) дается однократно в вечерние часы. Ранее популярный при заместительной терапии АГС кортизона ацетат проявляет активность только после конверсии в активный кортизол под действием печеночного фермента 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы. В некоторых случаях этот механизм может иметь функциональный или частичный дефект, особенно в первые месяцы постнатальной жизни ребенка, или большую индивидуальную вариабельность. В связи с этим применение кортизона ацетата при лечении больных с дефицитом 21-гидроксилазы нежелательно.

Коррекция дозы глюкокортикоидов проводится под контролем сывороточных концентраций 17-OHП. У мальчиков в периоде допубертата и женщин дополнительно исследуют уровни тестостерона. Гормональные показатели определяют в соответствии с режимом назначения медикаментов, предпочтительно в 8 часов утра с учетом физиологического пика секреции АКТГ или на самом низком уровне кортизона в крови — непосредственно перед вечерним приемом глюкокортикоидов. Наблюдение больных с дефицитом 21-гидроксилазы должно включать обязательный ежегодный анализ динамики роста и контроль костного возраста.

Высокие дозы глюкокортикоидов, особенно в раннем возрасте, могут быть причиной снижения роста ребенка, развития ожирения, повышения артериального давления или других проявлений синдрома Кушинга.

Всем пациентам с классической сольтеряющей формой АГС после установления диагноза наряду с глюкокортикоидами назначается флюдрокортизона ацетат. Суточная доза для детей первого года жизни — 0,05–0,3 мг в зависимости от уровня электролитов. У старших ребятишек потребность в минералокортикоидах снижается до 0,05–0,15 мг в сутки с последующей отменой. Необходимость в препарате у ребенка определяется на основании оценки уровней ренина плазмы и артериального давления.

Из клинических наблюдений известно, что в пубертатный период у детей с АГС не удается достичь компенсации заболевания, несмотря на рекомендуемую оптимальную дозу глюкокортикоидных препаратов. Традиционно этот факт объяснялся психосоциальными причинами, характерными для подросткового возраста: отрицанием авторитетов, увеличением степени собственной свободы и независимости, снижением контроля со стороны родителей за приемом лекарств, нарушением режима введения и дозы глюкокортикоидов вплоть до полного прекращения заместительной терапии.

Но существенная причина — в изменении фармакокинетики кортизола в периоде пубертата: увеличение клиренса и укорочение периода жизни под влиянием повышения ростовых факторов, половых гормонов (эстрадиола). Изменение распределения кортизола в организме ведет к гипокортизолемии при неизменной дозе глюкокортикоидов.

У больных с адреногенитальным синдромом в периоде пубертата есть риск передозировки глюкокортикоидов из-за развития выраженной инсулинорезистентности смешанного генеза (физиологической и на фоне избыточной массы тела), что диктует увеличение кратности приема гидрокортизона при неизменной суточной дозе препарата.

Случай из практики
Девочка Е. от 2-й доношенной беременности, вес при рождении 3 370 г, рост 53 см. Выписана на 5-е сутки из роддома в удовлетворительном состоянии. Со слов матери, дома буквально на следующий день появились срыгивания после каждого кормления, вялое сосание, учащенный стул. Обратились в приемное отделение 2-й ГДКБ Минска, когда ребенку было 15 дней. При осмотре: состояние тяжелое, обусловленное дегидратацией; кожные покровы и слизистые сухие; гиперпигментация сосков. Потеря массы тела с момента рождения — 670 г. Наружные гениталии имели бисексуальное строение: отмечалось сращение больших половых губ, гипертрофия клитора с формированием головки, синус урогениталис. При лабораторном обследовании выявлены гиперкалиемия (калий — 7,06 ммоль/л), гипонатриемия (122,9 ммоль/л), гипохлоремия (91,8 ммоль/л), гипогликемия (2,8 ммоль/л). Показатели кислотно-основного состояния в норме. Уровень 17-ОНП повышен — 18 нг/мл (норма до 3,0). На основании данных обследования поставлен диагноз: адреногенитальный синдром, сольтеряющая форма, состояние клинико-метаболической декомпенсации, гипотрофия 2-й степени. Назначена заместительная терапия препаратами глюкокортикоидного ряда и минералокортикоидами.

Материал рассчитан на врачей: эндокринологов, неонатологов, педиатров.

Анжелика Солнцева, доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ, главный внештатный детский эндокринолог Минздрава
Медицинский вестник, 10 февраля 2011

Адреногенитальный синдром — группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев адреногенитального синдрома обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы.

Течение болезни Адреногенитальный синдром

Патогенетической сущностью адреногенитального синдрома является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон.

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов, — стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При сохранена умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

  • дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
  • простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
  • неклассическая форма (постпубертатная).

Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряюший и простой) дефицита 21-гидроксилазы составляет примерно 1 на 14000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы — до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных.

Симптомы болезни Адреногенитальный синдром

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы

  1. Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обуславливает интерсексуальное строение наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку. Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при адреногенитальном синдроме всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость.

    У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.

  2. Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для надпочечниковой недостаточности электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глкжокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита 21-гидроксилазы развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита 21-гидроксилазы

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50 % пациенток), бесплодия, гирсутизма (82 %), акне (25 %). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Лечение болезни Адреногенитальный синдром

При классических формах детям назначается таблетированный гидрокортизон в суточной дозе 15-20 мг/м2 поверхности тела или преднизолон 5 мг/м2. Доза разбивается на 2 приема: 1/3 Дозы утром, 2/3 дозы на ночь для максимального подавления продукции АКТГ гипофизом. При сольтеряющей форме дополнительно необходимо назначение флудрокортизона (50-200 мкг/сут). При тяжелых сопутствующих заболеваниях и оперативных вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличить. При поздней постановке диагноза вирильной формы адреногенитального синдрома улиц с генетически женским полом могут понадобиться хирургические вмешательства для пластики наружных гениталий. Постпубертатная (неклассическая) форма адреногенитального синдрома вследствие дефицита 21-гидроксилазы требует терапии только при наличии выраженных косметических проблем (гирсутизм, акне) или при снижении фертильности.

Прогноз

При классических формах в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза (предотвращает развитие выраженных нарушений строения наружных гениталий у девочек) и качества проводимой заместительной терапии, а также своевременности проведения пластических операций на наружных гениталиях. Сохраняющаяся гиперандрогения или, наоборот, передозировка кортикостероидами способствует тому, что большинство пациентов остаются небольшого роста, что наряду с возможными косметическими дефектами (маску линизация фигуры у женщин) нарушает психосоциальную адаптацию. При адекватном лечении у женщин с классическими формами адреногенитального синдрома (в том числе и сольтеряющей) возможно наступление и нормальное вынашивание беременности.

К каким докторам следует обращаться при болезни Адреногенитальный синдром

Эндокринолог

Адреногенитальный синдром — патология весьма специфическая, но не очень известная. В некотором смысле она может служить печальной иллюстрацией сказки о царе Салтане Александра Сергеевича Пушкина, но самим пациентам от этого легче не становится. Помните крылатые строки, о смысле которых большинство людей мало задумываются: «родила царица в ночь не то сына, не то дочь»? Уверены, что это — исключительно авторская метафора? Ничего подобного! Такие «симптомы» действительно иногда встречаются, причем как у мальчиков, так и у девочек, но вовсе не означает, что ребенок — гермафродит. Патология известна в мировой медицинской практике под разными названиями: врожденная гиперплазия (дисфункция) коры надпочечников или синдром Апера-Гаме, но отечественные специалисты предпочитают более традиционное определение «адреногенитальный синдром у детей», хотя оно и не совсем корректное. Что это: невеселая шутка природы, обычная генетическая патология или редчайший медицинский феномен, встретить который в реальной жизни почти невероятно? Давайте разбираться вместе.

Суть проблемы

Человеческий организм — исключительно сложная система, потому сбой одного узла нередко приводит к серьезным проблемам во всем «механизме». Так, если по тем или иным причинам нарушается работа надпочечников (точнее, их коры), последствия могут быть самыми печальными, ведь эти железы внутренней секреции отвечают за продуцирование множества гормонов, регулирующих работу всех органов и систем организма. Адреногенитальный синдром характеризуется повышенным выделением андрогенов и значительным уменьшением уровня альдостерона и кортизола. Другими словами, в организме новорожденного (касается в равной степени и мальчиков, и девочек) становится слишком много мужских гормонов и ничтожно мало женских.

К чему это может привести, догадаться несложно. О симптомах и клинических проявлениях мы поговорим чуть позже, но в любом случае большой ошибкой было бы назвать такого малыша ущербным. В отличие от иных взрослых, чей пол угадывается с большим трудом, ребенок с врожденной генетической патологией точно ни в чем не виноват. Однако инертность мышления и дурная привычка на все вешать бирки — страшная сила, потому новорожденных «среднего пола» (один термин чего стоит!) ждет не самая приятная судьба. Но при правильном подходе (не в последнюю очередь это касается медицинского персонала) такого сценария вполне можно избежать. Правильная и своевременная диагностика, адекватное лечение и индивидуальный (!) подход к каждому пациенту значительно снизят вероятность того, что ребенок превратится в изгоя.

Классификация

В солидных научных трудах адреногенитальный синдром (АГС) принято условно делить на три вида: сольтеряющий, простой вирильный и неоклассический (постпубертатный). Различаются они достаточно сильно, потому еще одна порочная практика отечественного здравоохранения — диагностика исключительно на основе нескольких клинических проявлений — является совершенно неприемлемой.

  1. Сольтеряющая форма. Проявляется исключительно у новорожденных (в течение первых нескольких недель и месяцев жизни). У девочек заметны симптомы псевдогермафродитизма (наружные половые органы «мужские», а внутренние — уже нормальные, «женские»). У мальчиков же размеры пениса непропорционально большие, а кожа на мошонке подвержена пигментации разной степени выраженности.
  2. Простая вирильная форма. Вариант сольтеряющего АГС, при котором нет никаких признаков надпочечниковой недостаточности, но прочие клинические проявления присутствуют полностью. У новорожденных практически не встречается.
  3. Постпубертатная (неклассическая) форма. Для нее характерны неочевидные, размытые симптомы и отсутствие явно выраженной надпочечниковой недостаточности. Из-за этого диагностика сильно затруднена.

Симптомы

Кому-то они могут показаться забавными или неприличными, но, к счастью, таких «уникумов» сейчас почти не осталось. АГС нельзя назвать смертельно опасной патологией, но некоторые симптомы способны доставить человеку немало неприятных минут или даже привести к нервному срыву. Если АГС обнаруживают у новорожденного, у родителей есть время помочь ребенку с социальной адаптацией. Но если диагноз ставят школьнику, ситуация нередко выходит из-под контроля, что в отдельных случаях может привести к самым непредсказуемым последствиям. Сами же клинические проявления следующие:

  • стойкое повышение артериального давления (АД);
  • пигментация кожных покровов;
  • низкий рост, не соответствующий возрасту ребенка;
  • эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, чрезмерное газообразование;
  • периодические судороги.

Помимо этого, для «мальчиков» характерен непропорционально большой пенис, а пациентки с неклассической формой АГС нередко жалуются на проблемы с зачатием и вынашиванием, отчего шансов стать матерями (при условии отсутствия адекватного лечения) у них практически нет.

Лечение и прогноз

АГС не является фатальной патологией, потому говорить о вероятности развития необратимых изменений в организме, способных привести к летальному исходу, к счастью, не приходится. Но если вы поинтересуетесь, существуют ли на сегодняшний день действенные методики лечения адреногенитального синдрома, ответ будет отрицательным. Пациенты с АГС вынуждены всю жизнь «сидеть» на заместительной гормональной терапии, позволяющей восполнить дефицит глюкокортикостероидных гормонов.

Долгосрочные перспективы такого лечения до конца не изучены, но существуют данные, указывающие на высокую вероятность развития сердечно-сосудистых патологий, заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, а также злокачественных новообразований. Но в данном случае польза от лечения существенно превышает потенциальный риск.

В настоящее время ведутся исследования по лечению АГС путем пересадки (трансплантации) надпочечников, но они все еще не вышли из экспериментальной фазы. Когда же технология будет отработана, можно предположить исключительно высокую стоимость операции и немалый риск развития побочных эффектов.

АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Адреногенитальный синдром (конгенитальное расстройство коры надпочечников, конгенитальная гиперплазия коры надпочечников) – это категория болезней, передающихся по наследству, в основе которых лежит недостаток ферментов на разных этапах соединения стероидных гормонов коры надпочечников.
Происхождение адреногенитального синдрома
Наследственная патология в энзимных системах ведет к уменьшению концентрации в крови стероидных гормонов коры надпочечников. Соединение половых гормонов в этом случае в коре надпочечников не расстраивается. Невысокое содержание кортизола в крови по закону обратной связи возбуждает гипоталамо-гипофизарную систему и увеличение выделения АКТГ.

В свой черед высокое содержание АКТГ благоприятствует разрастанию коры надпочечников именно того участка, в котором не повреждено соединение гормонов – преимущественно андрогенов. Параллельно с андрогенами возникают переходные продукты соединения кортизола. В зависимости от природы энзимного недостатка различают следующие виды АГС: вирильный (простой, компенсированный) и сольтеряющий.
Симптомы компенсированной формы адреногенитального синдрома
Компенсированная форма – наиболее часто встречающийся вид синдрома; она связана с частичным недостатком 21-гидроксилазы. При этом виде синдрома расстраивается лишь соединение глюкокортикоидов, что отчасти возмещается разрастанием надпочечников и ведет к скрытой надпочечниковой недостаточности. Гипервыработка андрогенов, которая начинается еще в период развития в утробе матери, ведет к андрогенизации производных половых особенностей плода и рождению девочек с критериями ложного женского гермафродизма, а мальчиков – с укрупненным половым членом. Случается чрезмерная пигментация наружных гениталий, кожных складок, ареолов около сосков, анального отверстия. В будущем возможно возникновение признаков раннего полового созревания, которое сопровождается эвирацией, преждевременным половым оволосением, низким голосом, убыстрением роста. Степень определенности перечисленных симптомов может изменяться в очень больших пределах.
Заключение, кроме данных анамнеза и клиники, базируется на информации рентгенографии кистей рук, обнаружении повышенного выделения с мочой 17-кетостероидов, уменьшения выделения 17-оксикортикостероидов, завышенной концентрации в крови АКТГ, 17-оксипрогестерона.
Отличительное заключение осуществляют с надпочечниковой недостаточностью, гермафродизмом иного генеза, разнообразными разновидностями раннего полового созревания, продуцирующим гормоны новообразованием надпочечников.
Как лечить компенсированную форму адреногенитального синдрома
Глюкокортикоиды на протяжении всей жизни. Дозировку выбирают персонально под наблюдением 17-КС в суточной моче. Также проводят сеансы психотерапии. При возникновении потребности осуществляют пластическую операцию наружных гениталий – пластикую операцию влагалища, клиторэктомию.
Прогноз при вовремя предпринятой терапии для жизни благополучный.
Симптомы сольтеряющей формы адреногенитального синдрома
Сольтеряющая форма попадается не так часто и связана с практическим блокированием 21-гидроксилазы. При этом виде алреногенитального синдрома расстраивается соединение не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов, что проводит, кроме андрогенизации, к повышенному выделению из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии. Первыми признаками, не считая андрогенизацию, можно считать наблюдающиеся с появления на свет рвота фонтаном обычно не относящаяся к приему пищи, жидкий стул. Формируется эксикоз, существует вероятность возникновения судорог. Возрастающее расстройство водно-солевого баланса оканчивается кризисом и нарушением сердечного ритма, а после этого наступает смерть. Клиническая картина при этом виде похожа на пилоростеноз (псевдопилоростеноз).
Заключение базируется на тех же условиях, что и при вирильной форме.
Отличительное заключение, кроме заболеваний, которые указаны при вирильной форме, осуществляется с сужением, кишечными инфекциями, токсическим синдромом.
Как лечить сольтеряющую форму адреногенитального синдрома
Применяют глюкокортикоиды, как и при вирильной форме, но в комбинировании с минералокортикоидами.
Прогноз при вовремя начатой терапии сравнительно благополучный.
Симптомы гипертонической формы адреногенитального синдрома
Гипертоническая форма – это наиболее редкий вид адреногенитального синдрома, который обусловлен недостатком 11-гидроксилазы, в итоге чего, как и при вирильной форме, уменьшается соединение кортизола и повышается продукция андрогенов. По пути соединения минералокортикоидов уменьшается формирование альдостерона, но в увеличенных концентрациях скапливается 11-дезоксикортикостерон (у здоровых он расщепляется 11-гидроксилазой). Он отличается минералокортикоидными свойствами и благоприятствует задерживанию натрия в организме, что является следствием длительной артериальной гипертензии, которая оложняется кровоизлияниями в мозг с формированием гемипареза, декомпенсированием сердечной деятельности, модификацией глазного дна, сосудов почек и т.д.
Распознавание и дифференциальное распознавание такие же, как и при вирильной форме, но с учетом артериальной гипертензии.
Как лечить гипертоническую форму адреногенитального синдрома
Для улучшения детской моторики лучше всего давать детям играть игрушками на радиоуправлении, такими как вертолеты Syma, так как в этом случае дети интенсивно работают пальцами рук. Терапия адреногенитального синдрома такая же, как и при вирильной форме. Прогноз для жизни при вовремя начатой терапии положительный. Лечение кортикостероидами приобретает характер заместительного и способствует нормальному развитию ребенка.

Дата публикации: Март 9, 2011

Добавить комментарий

Закрыть меню